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这个电脑法度榜样是Willem van Hoorn脑力劳动的产品。van Hoorn是应用人工智能设计药物的始创公司——Exscientia化学信息学部分的负责人。该公司总部位于英国敦提，想同Sunovion扩大新兴的伙伴关系，是以此次比赛事关重大年夜。“我的信用冒着极大年夜的风险。”van Hoorn说。20轮游戏过后，他统计了得分，然后长舒了一口气。只有一位寻找药物的专家打败了机械。

自此今后，Exscientia和Sunovion持续开展合作，以发明精力治疗药物。“这场比赛确实袈滢助获得了那些作出化学研究决定的人们的支撑。”在Sunovion公司负责计算化学营业的Scott Brown表示。

摸索化学宇宙

要想在化学宇宙中“航行”，最好有一幅地图。2001年，瑞士伯尔尼大年夜学化学家Jean-Louis Reymond开端应用计算机绘制尽可能多的化学空间。16年后，他积聚了全世界最大年夜的小分子数据库——由1660亿种化合物构成的巨大年夜虚拟库。这个被称为GDB-17的数据库包含所有最多由17个原子构成并且大年夜化学角度看很合理的有机分子。这也是Reymond的计算机所能处理的数据量的上限。

为懂得这些繁多的可能的药物起点，Reymond想到了一种组织化学宇宙的办法。受元素周期表的启发，他将化合物在一个多维空间平分组。在这个空间中，邻近的化合物拥有相接洽关系的属性。地位则根据诸如每种化合物有若干个碳原子等42个特点进行分派。

Reymond和同事经由过程寻找化合物之间的类似性，辨别出在治疗上有前景的被证实药物的“近邻”。该团队应用一种特定的药物作为起点，仅在3分钟内便梳理了数据库中所有1660亿种化合物，以寻找惹人注目标候选药物。在一项概念验证实验中，Reymond大年夜一种同烟碱型乙酰胆碱受体(一个和神经体系以及肌肉功能相干的疾病的有效靶点)相浇忧⒛已知分子入手，编辑了一个由344种相干化合物构成的最终候选药闻绫躯单。该团队合成了3种药物，并且发明有两种可强有力地激活上述受体，是以可能在治疗衰老过程中出现的肌肉萎缩方面排上用处。Reymond介绍说，这种办法厩ㄑ应用地质图弄清跋扈到哪里开采黄金。“你须要一些办法选择将去哪里发掘。”

2016年，制药公司Sunovion给一群经验丰富的员工安排了一项不合平常的功课。在位于美国马萨诸塞州马尔伯勒的公司总部，这些配药师被请求玩一个游戏，以便肯定谁能发明针对新药的最好的先导化合物。他们的工作台上是一个由上百种化学构造构成的网格，个中仅有10种被标上了关于其生物效应的信息。专家们不得晦气用辛苦获得的化学构造和生物学方面的常识，选择其他可能最终成为候选药物的分子。在11名介入者中，有10人花了好几个小时才艰苦地完成义务。不过，有1名介入者仅用了几毫秒便轻松过关——因为它是一个算法。

在试管中，7种候选药物具有所期望的活性。进一步的研发将个一一种改变成PZM21—— 一种感化于μ-阿片受体但无须激活β-arrestin的化合物。今朝，总部位于旧金山、由Shoichet合营创建的生物技巧公司Epiodyne正试图基于这些发明开辟加倍安然的止痛药。Shoichet筹划应用雷同办法寻找调节其他G蛋白偶联受体(GPCR)的化合物。GPCR是一类据估测占到40%药物靶点的蛋白家族。

对于每种进入市场的药物来说，会有几百万种化合物在化学性质上和其几乎雷同。个一一些化合物的表示甚至比已经获批的药物还好。配药师在没有外界赞助的情况下几乎弗成能想象出所有这些差别。“光用纸和笔，你肯定没办法搞清跋扈这些同分异构体。”Reymond表示。

另一种替代办法

另一种替代办法应用计算机获得浩瀚金矿地位，而无须过多担心肇端地点。就寻找药物而言，这意味着在巨大年夜的化合物库中进行筛选，以寻找同既定蛋白相浇忧⒛小分子。起首，研究人员应用X射线结晶学拍下蛋白的快照，以肯定结合部位的外形。随后，应用分子对接算法，计算化学家一步步地搜遍全部化合物数据库，以寻找针对任何既定部位的最佳匹配小分子。

跟着计算才能的爆发，这些算法的机能也得以改良。2016年，由Brian Shoichet引导的加州大年夜学旧金山分校化学家在寻找一类新的止痛药的过程中，展示了这种办法的潜力。该团队筛选了300多万种市场上可买到的化合物，目标是寻找在不干扰密切相干的β-arrestin旌旗灯号通路的情况下可选择性激活μ-阿片受体旌旗灯号以缓解苦楚悲伤感的候选药物。研究认为，β-arrestin旌旗灯号通路同阿片类药物的副感化存在接洽关系，包含呼吸速度降低和便秘。研究人员敏捷大年夜巨大年夜的化合物数据库中筛选出23种排名靠前的化合物，以供后续研究。

他的团队还在应用由1亿种化合物构成的虚拟“星云图”开展类似实验。这些化合物此前大年夜未被制造出来，但应当很轻易合成。行业药物开辟者也在测试这种办法：总部位于马萨诸塞州剑桥市的生物技巧公司Nimbus将拥有天然化学物质特点的化合物整合进分子对接的筛选。平日，要获得天然化学物质，须要不辞辛苦地大年夜诸如泥土等天然情况中收集。上述过程则避免了这一麻烦。不过，它们可否促成新药物尚无定论。

应用机械进修

这些数据搜寻办法被赓续地测验测验和测验，但涉及个中的计算机只能遵守脚本解释。计算药物开辟范畴的最新前沿技巧是机械进修，即算法应用数据和经验教会本身辨别哪种化合物同哪个靶点相结合，并且发明对人眼来说弗成见的模式。约有十几家公司出现出来，并且创建了药物寻找算法。它们平日和大年夜型制药公司合作，对它们进行测试。

Exscientia首席履行官Andrew Hopkins提出了一个强有力的案例，证拭魅这些算法的威力。发明并优化用于临床前测试的候选药物平均须要4.5年的时光，而配药师平日要合成上千种化合物，才能获得有前景的先导化合物。即便如许，它们最终进入市场的几率也异常小。Exscientia的办法——应用各类算法，包含一种令Sunovion研发主管们印象深刻的算法，可能将这一时光线缩短至一年，并且能使药品研发晃荡须要推敲的化合物数量大年夜大年夜削减。

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本文标题：机器学习和大数据正帮助化学家搜寻药物

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